Novas tecnologias da chamada “ômica espacial” podem ajudar a elucidar o mecanismo de ação de novos medicamentos já nas primeiras fases do ensaio clínico, o que deve contribuir para o desenvolvimento de imunoterapias mais eficazes contra o câncer. A avaliação foi feita por Thomas Marron, diretor de Ensaios Clínicos de Fase Inicial e Imunoterapia no Tisch Cancer Institute da Escola de Medicina Icahn (Estados Unidos), durante sua participação no evento AACR on Campus Brazil, realizado entre segunda (19) e sexta-feira (23) da semana passada nas cidades de São Paulo e Ribeirão Preto.

A ômica espacial combina técnicas avançadas de imagem com sequenciamento de DNA, para mapear processos biológicos em nível molecular. Desse modo, permite a visualização da arquitetura celular e de eventos biológicos anteriormente não observáveis.

“Acredito realmente que precisamos entender o mecanismo de ação dos novos medicamentos já durante a primeira fase”, defendeu. “Operamos os pacientes de câncer porque esperamos curá-los, mas, infelizmente, não conseguimos chegar a esse resultado muitas vezes – especialmente no caso de câncer de fígado. Ao mesmo tempo, não podemos ministrar uma droga que cause tanta toxicidade que impeça a melhora. Mas a realidade é que a maioria dos agentes chega às fases dois ou três sem qualquer compreensão do seu mecanismo de ação.”

Segundo Marron, as tecnologias de ômica espacial têm importância fundamental na compreensão do transcriptoma (conjunto de RNAs transcritos pelos genes) e do proteoma (conjunto de proteínas expressas), bem como da interface entre células do sistema imunológico, células tumorais e células do estroma [tecido conjuntivo que nutre e dá sustentação a um órgão, uma glândula ou a estruturas patológicas como um tumor].

De acordo com ele, isso viabilizará a criação de uma espécie de atlas que ajudará a definir intervenções em ensaios clínicos interativos, nos quais se faz testes com poucos pacientes e “imediatamente depois, com base no que se aprende, é possível definir o próximo passo”.

Marron também destacou a importância da colaboração entre diferentes especialidades médicas. “Logo no início da pandemia de Covid-19, percebemos no Hospital Mount Sinai [Estados Unidos], um dos epicentros para pacientes, que havia dezenas de medicamentos e terapias biológicas aprovados em diferentes contextos e que, tanto na medicina quanto na indústria, trabalhamos em silos: cardiologistas não se comunicam com imunologistas ou oncologistas”, afirmou. “E a realidade é que muitos deles [os medicamentos usados nas diferentes áreas] podem funcionar em ambientes distintos; podemos reaproveitá-los e combiná-los de maneiras diferentes.”

O cientista acredita que esse tipo de colaboração seja fundamental para que se entenda o funcionamento do sistema imune humano com mais precisão e, assim, seja possível desenvolver imunoterapias mais eficientes. Para exemplificar, Marron relatou uma série de testes realizados com essa abordagem, que é conhecida como off-label. O termo, que, em português, significa “fora da indicação”, se refere à prescrição de um medicamento para usos diferentes dos descritos na bula, ou seja, ainda não aprovado por agências reguladoras.

Terapias direcionadas

Em palestra apresentada no primeiro dia do evento (19), Renata Pasqualini, professora da Universidade Rutgers em Nova Jersey (Estados Unidos), falou sobre uma estratégia desenvolvida por seu grupo para mapear a diversidade de receptores celulares presente nos vasos sanguíneos. De modo resumido, o método consiste em injetar no organismo bilhões de partículas de um vírus que ataca apenas bactérias, os fagos, que são usados como vetores. Cada vírus carrega em seu genoma trechos de DNA distintos que codificam peptídeos de interesse.

A afinidade entre esses peptídeos e as proteínas dos vasos de cada tipo de tecido determina a distribuição dos fagos no organismo. O sequenciamento do DNA dos fagos permite então identificar peptídeos que se ligam apenas a certos tecidos, como os vasos dos tecidos gordurosos ou de tumores. Desse modo, torna-se possível identificar marcadores endoteliais seletivos, que podem ser úteis para o desenvolvimento de fármacos com alto grau de especificidade, letais apenas para as células tumorais.

“Nos últimos anos, particularmente em tumores, descobrimos uma série de receptores específicos frequentemente expressos na camada vascular, mas que também podem atravesar para o pâncreas, para as células cerebrais, para as células da cabeça, abrindo um terreno muito fértil para a descoberta de marcadores”, afirmou.

Com base nessas informações, em artigo de destaque publicado na revista Science, em 2011, Pasqualini e colaboradores relataram o desenvolvimento de um novo medicamento capaz de bloquear a irrigação sanguínea das células de gordura, fazendo com que elas deixem de receber nutrientes e oxigênio.

O estudo deu origem ainda a outras descobertas, como a relação entre a obesidade e a alta recorrência de tumores em pacientes com câncer de próstata e a identificação de um conjunto de aminoácidos capaz de se ligar a um receptor que está na membrana de macrófagos (células de defesa) que invadem os tumores de mama triplo-negativo, considerados dos mais agressivos.

O AACR on Campus é um programa de extensão cooperativa para profissionais em início de carreira promovido pela Associação Americana para Pesquisa do Câncer (AACR, na sigla em inglês) em parceria com a Universidade de São Paulo (USP). A inicitiva visa atrair profissionais em início de carreira para a área de oncologia, bem como promover a interação entre pesquisadores norte-americanos e jovens cientistas do Estado de São Paulo.

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